♦OBJETIVO: Lllevar a cabo un metaanálisis de estudios de casos y controles orientados a elucidar si el uso previo de anticonceptivos orales (AO) está asociado al cáncer de mama premenopáusico.

METODOS: Investigamos las bases de datos Medline y PubMed y efectuamos revisiones bibliográficas a fin de identificar estudios de casos y controles sobre anticonceptivos orales y cáncer de mama premenopáusico, publicados a partir de 1980 inclusive. Entre los términos de búsqueda incluimos neoplasmas de mama, anticonceptivos orales, agentes anticonceptivos, y estudios de casos y controles. Incluimos estudios redactados en todos los idiomas. Identificamos 34 estudios que satisfacían los criterios de inclusión. Dos investigadores extrajeron datos de artículos originales de investigación u obtuvieron datos adicionales provistos por los autores de los estudios. Utilizamos el método de DerSimonian-Laird para calcular las razones de posibilidades agrupadas (RP) y los intervalos de confianza (IC), y la prueba de Mantel-Haenszel para investigar la asociación entre el uso de AO y el cáncer.

RESULTADOS: El uso de AO estuvo asociado a un aumento del riesgo de cáncer de mama premenopáusico en general (RP, 1,19; 95% IC, 1,09-1,29) y para varios patrones de uso de AO. Entre los estudios que suministraron datos relativos a mujeres nulíparas y uníparas/ multíparas en forma separada, el uso de AO resultó asociado al riesgo de cáncer de mama tanto en mujeres uníparas/ multíparas (RP, 1,29; 95% IC, 1,20-1,40) como nulíparas (RP, 1,24; 95% IC, 0,92-1,67). Un uso más prolongado no modificó sustancialmente el riesgo en mujeres nulíparas (RP, 1,29; 95% IC, 0,85-1,96). Entre las mujeres uníparas/ multíparas, la asociación fue más evidente cuando los AO se utilizaron antes del primer embarazo a término (PET) (RP, 1,44, 95% IC, 1,28-1,62) que cuando se lo hizo después del mismo (RP, 1,15; 95% CI, 1,06-1,26). La mayor asociación entre el uso de AO y el riesgo de cáncer de mama se registró en las mujeres uníparas/ multíparas que habían utilizado AO durante 4 años o más antes del PET (RP, 1,52; 95% IC, 1,26-1,82).

CONCLUSION: El uso de AO está asociado a un aumento del riesgo de cáncer de mama premenopáusico, especialmente cuando estos fármacos son tomados por mujeres uníparas/ multíparas antes del PET.

Mayo Clin Proc. 2006 ; 81(10) : 1290-1302

♦El cáncer de mama es el principal tipo de cáncer en mujeres en todo el mundo y la causa más común de mortalidad por cáncer entre las mujeres norteamericanas de 20 a 59 años.¹ Cada año en Estados Unidos, aproximadamente 211.000 mujeres desarrollan cáncer de mama y más de 47.000 (20%), antes de cumplir 50 años.² Se prevé que alrededor de 2 de cada 15 mujeres norteamericanas sufrirán cáncer de mama a lo largo de su vida, y que casi 40.000 mujeres morirán a causa de esta enfermedad por año.². A lo largo de las últimas cuatro décadas, la incidencia del cáncer de mama ha ido aumentado permanentemente en todo el mundo, y este aumento ha sido mayor en los países industrializados, sobre todo entre las mujeres más jóvenes. Por ejemplo, de 1973 a 1999, la incidencia del cáncer de mama en Estados Unidos aumentó un 9,8% entre las mujeres blancas de menos de 50 años (la tasa varió de 39,8 a 43,7 por 100.000 habitantes) y un 26,4% entre las mujeres afroamericanas de menos de 50 años (la tasa pasó de 34,8 a 44,0 por 100.000 habitantes).³

Si bien la comunidad médica ha admitido desde hace tiempo la existencia de factores de riesgo de cáncer de mama tales como los antecedentes familiares, la menarquia temprana, la menopausia tardía, la nuliparidad y la falta de amamantamiento^4,7, persiste la discrepancia respecto del potencial carcinogénico de las hormonas femeninas. El ensayo clínico de la Women's Health Initiative señaló que la exposi­ción prolongada a estrógenos y progestinas exóge­nos en la terapia hormonal aumenta la posibilidad de desarrollar cáncer de mama en la mujer.⁸ Además, la Organización Mundial de la Salud clasificó recientemente tanto a la terapia de reemplazo hormonal posmeno­páusica como a los anticonceptivos orales (AO) como carcinó­genos del grupo 1.⁹

La vinculación entre los AO y el riesgo posterior de cáncer de mama ha variado en la literatura médica a lo largo del tiempo. Sólo uno de cada quince estudios llevados a cabo antes de 1980 mostró una asociación positiva.¹⁰ Sin embargo, estudios más recientes han puesto en evidencia un incremento del riesgo entre quienes utilizan AO, especialmente entre las mujeres que los tomaban antes de un primer embarazo a término (PET).^10-15 La diferencia con respecto a los hallazgos más recientes puede deberse al patrón cambiante en el uso de AO: las mujeres que tomaron AO entre fines de los años 70 y la década del 90 fueron más propensas a utilizarlos antes del PET y durante mayores períodos de tiempo que las mujeres que los emplearon en los años 60 y a comienzos de los 70.¹¹. Las mujeres expuestas a agentes carcinógenos antes del PET pueden tener un riesgo mayor de desarrollar cáncer de mama, dado que el tejido glandular mamario no ha sufrido aún la diferenciación ulterior inducida por el embarazo.¹⁶ La diferenciación de la glándula mamaria durante la gestación inhibe el inicio de la carcinogénesis¹⁶ y puede explicar la protección natural conferida por el embarazo.^17,18

Emprendimos un metaanálisis de estudios de casos y controles realizados a partir de 1980, a fin de aclarar la relación posible entre el uso de AO y el riesgo de cáncer de mama en mujeres premenopáusicas o en mujeres de menos de 50 años. En los análisis aquí presentados, asumimos que la mayor parte de las mujeres de menos de 50 años eran premenopáusicas. Limitamos nuestro análisis a estudios en los que la mayor parte de las mujeres desarrolló cáncer de mama en 1980 o más tarde, de modo de contar con un adecuado período de latencia entre el uso de AO y el diagnóstico de cáncer de mama. Incluso limitamos nuestro análisis a las mujeres premenopáusicas, ya que la mayor parte de las posmenopáusicas incluidas en los estudios de los 80 y los 90 no tuvieron una gran exposición a los AO antes del primer embarazo a término (PET). Por lo tanto, es difícil evaluar las relaciones entre el uso de AO, el embarazo y el cáncer de mama posmenopáusico.

MÉTODOS:

BÚSQUEDA BIBLIOGRÁFICA, FUENTES DE DATOS Y SELECCIÓN DE ESTUDIOS

Investigamos las bases de datos Medline y PubMed a fin de identificar estudios de casos y controles sobre cáncer de mama y uso de anticonceptivos orales, publicados a partir de 1980. Entre los términos de búsqueda se incluyeron neoplasia mamaria, anticonceptivos orales, agentes anticonceptivos, y estudios de casos y controles. Encontramos más estudios al revisar las bibliografías de los estudios identificados y de metaanálisis previos.^10-15

Sólo se incluyeron en nuestro análisis los estudios en que los casos y los controles eran mujeres premeno­páusicas o menores de 50 años y en los que la mayor parte de los casos desarrollaron cáncer de mama durante o después de 1980. Se identificó un total de 60 estudios potencialmente elegibles. Veintiséis de ellos se excluyeron por varias razones: 8 estudios se basaban en datos previos a 1980,^19-25 2 estudios (identificados en el estudio de Oxford¹¹) nunca se publicaron, 1 estudio examinó exclusivamente el uso de hormonas con fines no anticonceptivos,²⁶ 1 estudio se centró en mujeres de 50 años o más²⁷ y 2 estudios^28,29 habían sido integrados en un estudio más reciente, que se incluyó. ³⁰ Un estudio se excluyó porque la mayor parte de las mujeres habían usado AO durante 6 meses o menos antes del PET³¹; 11 estudios se excluyeron porque no logramos obtener datos específicos sobre mujeres premenopáusicas o mujeres de menos de 50 años.^32-42 Esto dio como resultado un total de 34 estudios elegibles.^30,43-75 Cuatro estudios^66,67,72,75 informaron sus datos en dos grupos de edad separados. Wingo et al,⁷² Shapiro et al,⁶⁷ y Rosemberg et al⁷⁵ infor­maron sus datos por franjas etarias de menos de 35 años y de 35 a 44 años. Rosemberg et al⁶⁶ informaron sus datos por categorías de edad de menos de 40 años y de 40 a 49 años. Es decir que en estos estudios las mujeres se clasificaron según la edad a la que se diagnosticaba su condición (casos) o a la que se incorporaban al estudio (controles). Un estudio utilizó controles de población hospitalaria o de población general, dependiendo del lugar. Se consideraron como estudios independientes.⁶⁸ De este modo, hubo un total de 39 estudios independientes para analizar, enumerados en la tabla 1^30,43-74. De estos 39 estudios, dos^54,74 no proporcionaron datos sobre antece­dentes de uso o ausencia de uso previo de AO en todas las mujeres pero proveyeron datos para ciertas categorías de análisis por subgrupos (antecedentes de uso o ausencia de uso previo en mujeres uníparas/ multíparas, uso en mujeres uníparas/ multíparas antes y después del PET) y, por lo tanto, se incluyen en algunos de los análisis presentados aquí.

Buscamos contactar a los autores de los estudios si faltaban datos sobre uso de AO antes del primer embarazo a término (PET). Varios de ellos nos suministraron estos datos.^{48,55,61,64,65,71,73,74} No analizamos el subgrupo de mujeres que tomaron AO antes del (PET) en aquellos estudios en los que la mayor parte de las mujeres utilizaron AO durante menos de 6 meses (PET).^31,44 Evitamos duplicar el ingreso de los datos hallados en múltiples informes; en estos casos, se utilizó la forma más reciente o abarcativa del estudio. Como ejemplo, se pueden mencio­nar tres estudios norteamericanos^{4,59,72,75-80}, un estudio sueco^57,81 y un estudio italiano.^28-30

RECOLECCIÓN DE DATOS

Todos los datos fueron obtenidos por dos personas en forma independiente (C.K. y un asistente de investigación) y se ingresaron en una planilla Excel (Microsoft Inc., Redmond, Wash.). El proceso de recolección incluyó información descriptiva sobre el diseño del estudio y el detalle de las mediciones de la exposición y de los resultados. La información descriptiva incluyó el autor, el año de publicación e idioma, el lugar del estudio, el período de reclutamiento, el tipo de diseño (población hospitalaria o población general), las tasas de participación y el tipo de entrevista. Las mediciones de exposición incluyeron los antecedentes de uso de AO, los antecedentes de uso de AO por parte de mujeres uníparas/ multíparas, los antecedentes de uso de AO por parte de mujeres unípa­ras/ multíparas antes y después del PET, el uso de AO durante 4 años o más antes del PET por parte de mujeres uníparas/multíparas, los antecedentes de uso de AO por parte de mujeres nulíparas y el uso de AO por parte de mujeres nulíparas durante 4 años o más. Todos los datos obtenidos fueron revisados por una tercera persona (F.M.) y las inconsistencias se resolvieron en forma conjunta.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Este metaanálisis utilizó el modelo de efectos aleatorios DerSimonian-Laird⁸² para calcular las razones de posibilidades combinadas (RP), los intervalos de confianza de 95% (ICs) y los valores p para la hipótesis nula de no vinculación entre el uso de AO y el cáncer. Las RP individuales y sus varianzas se calcularon a partir del número bruto de casos y controles publicado para cada estudio. La homogeneidad de las RP se investigó de la manera estándar, utilizando el estadístico Q (ver, por ejemplo, DerSimonian y Laird⁸²).

En el caso de los análisis relativos al subgrupo de mujeres uníparas/ multíparas que utilizaron AO antes del PET, la mayor parte de los estudios definieron como “no usuarias” a las mujeres que nunca habían tomado AO. Sin embargo, un estudio⁵⁸ definió como “no usuarias” de AO a las mujeres que no habían tomado AO antes del PET (pero que podrían haberlo hecho más adelante). Dos estudios^43,75 definieron como “no usuarias” a las mujeres cuyo uso de AO no había superado los 6 y 12 meses, respectivamente. Los análisis se llevaron a cabo incluyendo y excluyendo estos 3 estudios, sin hallarse diferencias en los resultados.

RESULTADOS:

De los 34 estudios identificados para la inclusión en este análisis, 14 se basaban en una población hospitalaria, 19 tomaban a la población general, y 1 estaba formado por una combinación de controles de población hospitalaria y población general. Los estudios provenían de diferentes países: Australia (1),⁵⁵; Brazil(2),^48,68 Canadá (1),⁶⁶ China (1),⁷⁴ Costa Rica (1),⁵⁰ Dinamarca (1),⁴⁷ Inglaterra (2),^45,56 Francia (2),^46,49 Italia (3),^30,54,69 Nueva Zelanda (1),⁶³ Singapur (1),⁵¹ Eslovenia (1),⁶⁴ Sudáfrica (1),⁶⁷ Suecia (2),^57,61 Taiwán (1),⁴⁴ Países Bajos (1),⁶⁵ y Estados Unidos (11).^{42,43,52,53,58,59,62,71-73,75} Un estudio analizó datos multinacionales.⁶⁰

En general, el uso de AO se reveló vinculado a un incremento del riesgo de cáncer de mama (Figura 1), con una razón de posibilidades agrupadas de 1,19 (95% IC, 1,09-1,29). De los 39 estudios señalados en la Tabla 1, dos estudios^54,74 no incluyeron datos sobre antecedentes de uso o no de AO y, por lo tanto, no se incluyeron en el análisis de la Figura 1. De los 37 estudios restantes, 29 tenía RP mayores de 1 y 8 tenían RP menores de 1. Nueve estudios informaron valores p < 0,05 (que variaban entre 5 x 10^-8 y 0,031) para la hipótesis nula de no vinculación entre uso de AO y cáncer; de estos 9 estudios, sólo 1 tenía una RP de menos de 1. En el análisis agrupado, el valor p de no vinculación entre uso de AO y cáncer fue de 9,5 x 10^-5. Cabe destacar que el valor p para la homogeneidad entre los estudios fue de 2,0 x 10^–6; esto muestra claras diferen­cias entre los estudios. Aunque la presencia de heteroge­neidad es clara, la fuente de la misma no puedelocalizarse ni inferirse a  partir de informes individuales. Es probable que se deba a la variabilidad genética de las poblaciones individuales de cada estudio, así como a diversos factores culturales y ambientales.

	Casos/Controles
Referencia	Usuarias de AO	No usuarias de AO	RP (95% IC)	Valor P
Todas			1,19 (1,09-1,29)	9,5 x 10–5
Wingo,72 1993*	117/976	328/298	1,04 (0,87-1,24)	0,70
Wingo,72 1993†	432/556	57/104	1,42 (1-2)	0,058
White,73 1994	689/879	58/82	1,11 (0,78-1,57)	0,63
Weinstein,71 1991	175/145	151/178	1,42 (1,04-1,94)	0,031
Ursin,70 1999	618/626	124/116	0,92 (0,7-1,22)	0,62
Traina,69 1996	103/138	197/162	0,61 (0,44-0,85)	0,0047
Tessaro,68 2001‡	40/139	8/13	0,47 (0,18-1,21)	0,19
Tessaro,68 2001§	44/146	8/29	1,09 (0,47-2,56)	0,99
Tavani,30 1999	221/227	358/441	1,2 (0,95-1,51)	0,14
Shapiro,67 2000*	91/274	98/393	1,33 (0,96-1,84)	0,099
Shapiro,67 2000†	36/140	34/254	1,92 (1,15-3,21)	0,017
Rosenberg,66 1992*	98/225	79/131	0,72 (0,5-1,04)	0,099
Rosenberg,66 1992†	66/118	13/41	1,76 (0,88-3,53)	0,15
Rosenberg,75 1996*	455/606	617/940	1,14 (0,98-1,34)	0,10
Rosenberg,75 1996†	184/421	134/462	1,51 (1,16-1,95)	0,0023
Rookus,65 1994	613/605	58/66	1,15 (0,8-1,67)	0,51
Primic-Zakelj,64 1995	250/249	251/221	0,88 (0,69-1,14)	0,37
Paul,63 1990	345/1081	43/130	0,96 (0,67-1,39)	0,92
Palmer,62 1995	119/222	65/275	2,27 (1,6-3,22)	5,4 x 10–6
Olsson,61 1989	143/329	31/130	1,82 (1,18-2,82)	0,0092
Estudio OMS,60 1990	160/1613	141/2722	1,91 (1,51-2,42)	5,2 x 10–8
Newcomb,59 1996	862/1555	188/366	1,08 (0,89-1,31)	0,47
Moorman,58 2001	428/328	75/79	1,37 (0,97-1,94)	0,087
Meirik,57 1986	326/371	96/156	1,43 (1,06-1,92)	0,021
McPherson,56 1987	240/229	111/122	1,15 (0,84-1,58)	0,42
McCredie,55 1998	418/366	46/42	1,04 (0,67-1,62)	0,94
Marcus,53 1999	428/328	76/79	1,36 (0,96-1,92)	0,10
Marchbanks,52 2002	1264/1305	165/171	1,0 (0,8-1,26)	0,98
Lee,50 1987	50/302	47/302	1,06 (0,69-1,63)	0,86
Lee,51 1992	41/80	68/127	0,96 (0,59-1,54)	0,95
Le,49 1985	161/217	79/88	0,83 (0,57-1,19)	0,35
Gomes,48 1995	35/60	64/169	1,54 (0,93-2,56)	0,12
Ewertz,47 1992	165/167	38/45	1,17 (0,72-1,9)	0,61
Clavel,46 1991	204/204	154/175	1,14 (0,85-1,52)	0,43
UK National45 1989	688/675	67/80	1,22 (0,86-1,71)	0,30
Chie,44 1998	13/26	84/211	1,26 (0,62-2,56)	0,66
Brinton,43 1995	1259/1074	389/431	1,3 (1,11-1,52)	0,0015
					0,250,51,02,04,0
FIGURA 1. Resumen de estimaciones de riesgo de cáncer de mama en mujeres premenopáusicas y en mujeres de menos de 50 años asociado al antecedente de uso de anticonceptivos orales (AO) Entre los 39 estudios elegibles enumerados en la Tabla 1, treinta y siete aportaron datos sobre antecedentes de uso o no de AO. Incluye estudios de casos y controles en mujeres premenopáusicas (o de menos de 50 años) tanto uníparas/ multíparas como nulíparas que utilizaron AO alguna vez comparadas con mujeres que no los utilizaron. En cada estudio, la mayor parte de las pacientes desarrollaron cáncer de mama después de 1980. *Subconjunto de mujeres de 35 años y más (Rosenberg75, Wingo72) o de 40 años y más (Rosenberg66). †Subconjunto de mujeres de menos de 35 años (Rosenberg75, Wingo72) o de menos de 40 años (Rosenberg66). ‡Controles vecinales. § Controles hospitalarios. IC = intervalo de confianza; RP = razón de posibilidades; OMS = Organización Mundial de la Salud. Sólo se menciona el primer autor por limitaciones de espacio.

Como se muestra en la Figura 2, las RP para las mujeres nulíparas que utilizaron ocasionalmente AO (RP, 1,24; 95% IC, 0,92-1,67) resultaron similares a las de las mujeres nulíparas que utilizaron AO durante 4 años o más (RP, 1,29; 95% IC, 0,85-1,96). En las mujeres uníparas/ multíparas (Figuras 3 y 4), la asociación entre uso de AO y riesgo de cáncer de mama con respecto a mujeres que habían utilizado ocasionalmente AO fue de 1,29 (95% IC, 1,20-1,40). El riesgo de cáncer de mama asociado al uso de AO antes del PET (RP, 1,44; 95% IC, 1,28-1,62; 99% IC, 1,24-1,68) resultó superior al evidenciado cuando los AO se usaban después del PET (RP, 1,15; 95% IC, 1,06-1,26). La mayor asociación entre uso de AO y riesgo de cáncer de mama se registró en las mujeres uníparas/ multíparas que tomaron AO durante 4 años o más antes del PET (RP, 1,52; 95% IC, 1,26-1,82; 99% IC, 1,19-1,93).

	Casos/Controles
Referencia	Usuarias de AO	No usuarias de AO	RP (95% IC)	Valor P
Todas			1,24 (0,92-1,67)	0,17
Wingo,72 1993*	147/96	79/52	1,01 (0,65-1,56)	0,94
Wingo,72 1993†	107/161	22/52	1,57 (0,9-2,74)	0,14
Ursin,70 1999	216/227	58/47	0,77 (0,5-1,18)	0,28
Rosenberg,75 1996*	99/122	153/175	0,93 (0,66-1,31)	0,73
Rosenberg,75 1996†	74/173	51/213	1,79 (1,19-2,69)	0,0071
Paul,63 1990	26/127	11/24	0,45 (0,2-1,02)	0,09
Palmer,62 1995	20/23	21/62	2,57 (1,18-5,58)	0,028
Olsson,61 1989	18/33	2/19	5,18 (1,08-24,81)	0,055
Meirik,57 1986	44/40	15/33	2,42 (1,15-5,1)	0,031
McPherson,56 1987	26/27	9/10	1,07 (0,38-3,06)	0,89
Ewertz,47 1992	10/11	7/2	0,26 (0,04-1,56)	0,27
UK National,45 1989	138/113	22/26	1,44 (0,78-2,68)	0,32
	Casos/Controles				0,250,51,02,04,0
Referencia	Usuarias de AO	No usuarias de AO	RP (95% IC)	Valor P
Todas			1,29 (0,85-1,96)	0,24
Ursin,70 1999	117/131	58/47	0,72 (0,46-1,14)	0,21
Rosenberg,75 1996*	47/62	153/175	0,87 (0,56-1,34)	0,60
Rosenberg,75 1996†	35/77	51/213	1,9 (1,15-3,14)	0,017
Paul,63 1990	16/77	11/24	0,45 (0,18-1,11)	0,13
Palmer,62 1995	12/11	21/62	3,22 (1,24-8,38)	0,028
Meirik,57 1986	23/22	15/33	2,3 (0,99-5,36)	0,084
McPherson,56 1987	15/11	9/10	1,52 (0,46-4,98)	0,70
UK National,45 1989	105/71	22/26	1,75 (0,92-3,32)	0,12
					0,250,51,02,04,0
FIGURA 2. Resumen de estimaciones de riesgo de cáncer de mama en mujeres nulíparas premenopáusicas y en mujeres de menos de 50 años asociado a antecedentes de uso de anticonceptivos orales (AO) *Subconjunto de mujeres de 35 años y más. † Subconjunto de mujeres de menos de 35 años. IC = intervalo de confianza; RP = razón de posibilidades. Sólo se menciona el primer autor por limitaciones de espacio. Arriba, De los 39 estudios elegibles enumerados en la Tabla 1, doce aportaron datos sobre antecedentes de uso o no de AO en mujeres nulíparas. Incluye estudios de casos y controles en mujeres nulíparas premenopáusicas (o de menos de 50 años) que utilizaron AO alguna vez comparadas con mujeres nulíparas que no los utilizaron.. En cada estudio, la mayor parte de las pacientes desarrollaron cáncer de mama después de 1980. Abajo. De los 39 estudios elegibles enumerados en la Tabla 1, ocho aportaron datos sobre antecedentes de uso de AO por mujeres nulíparas durante 4 años o más. Incluye estudios de casos y controles en mujeres nulíparas premenopáusicas (o de menos de 50 años) que utilizaron AO durante 4 años o más comparadascon mujeres nulíparas que no los utilizaron. En cada estudio, la mayor parte de las pacientes desarrollaron cáncer de mama después de 1980.

DISCUSIÓN

Los resultados de este metaanálisis sugieren que el uso de AO está asociado a un aumento del riesgo de cáncer de mama en las mujeres premenopáusicas o en las mujeres de menos de 50 años. El mayor riesgo parece darse en mujeres uníparas/ multíparas que utilizan AO antes del PET.

Nuestros resultados concuerdan con metaanálisis anteriores y con análisis agrupados de estudios realizados sobre todo en los años 70 y 80. Thomas¹² señaló un incremento del 40% en el riesgo de cáncer de mama (RP, 1,4; 95% IC, 1,2-1,7) en mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas que habían usado AO antes del PET. Los estudios sobre mujeres que tuvieron una elevada exposición a los AO a una edad temprana (mujeres premenopáusicas o mujeres de menos de 50 años) mostraron también riesgos elevados. Rushton y Jones¹⁵ observaron que las mujeres de menos de 45 años que usaban AO no presentaban un mayor riesgo si se analizaban estudios realizados antes de 1982 (RP, 0,90; 95% IC, 0,77-1,05). Sin embargo, al analizar estudios realizados después de 1982, se observó un riesgo bajo pero significativo (RP, 1,25; 95% IC, 1,15-1,36). Delgado-Rodríguez et al¹⁴ analizaron estudios realizados entre 1966 y 1990 e informaron una RP de 1,60 (95% IC, 1,14-2,24) para las mujeres premenopáusicas que usaron AO durante 96 meses o más antes del PET. Romieu et al¹⁰ comprobaron que las mujeres de menos de 46 años que habían usado AO durante 4 años o más antes del PET experimentaban un aumento significativo del riesgo de 72% (RP, 1,72; 95% IC, 1,36-2,19).

Nuestros resultados difieren en cierto modo de los obtenidos en el análisis agrupado de Oxford.⁸³ Ante todo, el estudio de Oxford concluyó que las mujeres cuyo consumo de AO comenzó antes de los 20 años de edad tenían un riesgo relativo más elevado que aquéllas que comenzaron a utilizarlos después de los 20 años. Estos hallazgos parecen apoyar nuestros resultados en cuanto al aumento del riesgo con el uso de AO antes del PET en mujeres uníparas/ multíparas, dado que muchas mujeres que tomaron AO antes de los 20 años lo hicieron probablemente antes del PET. Además, el estudio de Oxford mostró que las mujeres uníparas/ multíparas que usaban AO dentro de los 4 años previos a su participación en el estudio, y antes del PET, presentaban un aumento significativo de riesgo (riesgo relativo, 1,30 para uso actual y 1,36 para un último uso de 1 a 4 años antes).⁸³

	Casos/Controles
Referencia	Usuarias de AO	No usuarias de AO	RP (95% IC)	Valor P
Todas			1,29 (1,2-1,4)	8,4x 10–11
Wingo,721993*	949/858	249/246	1,09 (0,9-1,33)	0,41
Wingo,721993†	317/383	33/52	1,3 (0,82-2,07)	0,31
Ursin,701999	402/399	66/69	1,05 (0,73-1,52)	0,85
Tavani,301999	176/163	273/285	1,13 (0,86-1,48)	0,42
Rosenberg,751996*	389/460	464/765	1,39 (1,17-1,66)	0,00029
Rosenberg,751996†	132/265	83/249	1,49 (1,08-2,07)	0,019
Palmer,621995	99/199	79/298	1,88 (1,33-2,65)	0,00046
Meirik,571986	282/331	81/123	1,29 (0,94-1,79)	0,14
Marubini,541988	66/72	26/33	1,16 (0,63-2,15)	0,74
Gomes,481995	35/60	64/169	1,54 (0,93-2,56)	0,12
Ewertz,471992	154/149	31/43	1,43 (0,86-2,4)	0,21
Clavel,461991	185/175	115/136	1,25 (0,9-1,73)	0,20
UK National,45 1989	550/562	45/54	1,17 (0,78-1,77)	0,51
Brinton,431995	965/848	274/322	1,34 (1,11-1,61)	0,0025
	Casos/Controles				0,250,51,02,04,0
Referencia	Usuarias de AO	No usuarias de AO	RP (95% IC)	Valor P
Todas			1,15 (1,06-1,26)	0,0015
Yuan,741988	68/71	122/145	1,14 (0,76-1,72)	0,61
Wingo,721993*	631/611	249/246	1,02 (0,83-1,26)	0,89
Wingo,721993†	137/158	33/52	1,37 (0,84-2,24)	0,26
White,731994	149/193	34/46	1,04 (0,64-1,71)	0,96
Weinstein,711991	101/92	124/151	1,34 (0,92-1,93)	0,15
Tavani,301999	95/98	273/285	1,01 (0,73-1,4)	0,99
Rosenberg,751996*	219/335	464/765	1,08 (0,88-1,32)	0,51
Rosenberg,751996†	57/149	83/249	1,15 (0,77-1,7)	0,56
Palmer,621995	76/156	79/298	1,84 (1,27-2,66)	0,0016
Olsson,611989	60/179	29/111	1,28 (0,78-2,12)	0,40
Ewertz,471992	68/77	31/43	1,22 (0,7-2,16)	0,58
Clavel,461991	148/142	115/136	1,23 (0,88-1,73)	0,26
Chie,441998	10/21	73/182	1,19 (0,53-2,64)	0,83
Brinton,431995	240/246	274/322	1,15 (0,9-1,46)	0,29
					0,250,51,02,04,0
FIGURA 3. Resumen de estimaciones de riesgo de cáncer de mama en mujeres uníparas/ multíparas premenopáusicas y en mujeres de menos de 50 años asociado al uso de anticonceptivos orales (AO) *Subconjunto de mujeres de 35 años y más. †Subconjunto de mujeres de menos de 35 años. IC = intervalo de confianza; RP = razón de posibilidades. Sólo se menciona al primer autor por limitaciones de espacio. Arriba. De los 39 estudios elegibles enumerados en la Tabla 1, catorce aportaron datos sobre antecedentes de uso o no de AO en mujeres uníparas/ multíparas. Incluye estudios de casos y controles en mujeres uníparas/ multíparas premenopáusicas (o de menos de 50 años) que utilizaron AO alguna vez comparadas con mujeres uníparas/ multíparas que no los utilizaron. En cada estudio, la mayor parte de las pacientes desarrollaron cáncer de mama después de 1980. Abajo. De los 39 estudios elegibles enumerados en la Tabla 1, catorce aportaron datos sobre el uso de AO después del PET en mujeres uníparas/ multíparas.Incluye estudios de casos y controles en mujeres uníparas/ multíparas premenopáusicas (o de menos de 50 años) que utilizaron AO después del PET comparadas con mujeres uníparas/ multíparas que no los utilizaron.En cada estudio, la mayor parte de las pacientes desarrollaron cáncer de mama después de 1980.

El análisis agrupado de Oxford concluyó también que las mujeres que usaron AO no presentaban un aumento del riesgo 10 años después del último uso (es decir, determinó que el riesgo más alto se presentaba en las usuarias de AO actuales o recientes). El estudio llegó también a la conclu­sión de que, en las mujeres que habían usado AO, el cáncer era menos avanzado que en las mujeres que nunca habían usado AO. Nosotros advertimos dos distinciones con relación a estas conclusiones. En primer lugar, estos resul­tados no pueden compararse directamente con los nuestros debido a los diferentes parámetros de nuestros análisis. Nosotros nos centramos en el riesgo premeno­páu­sico asociado al uso temprano de AO en estudios de casos y controles en los que los casos desarrollaron cáncer de mama, sobre todo después de 1980; la omisión de 4 (sobre 39) estudios que habían obtenido parte de sus datos antes de 1980 no alteró nuestros resultados (no consignamos estos datos). Las conclusiones del análisis de Oxford en relación a los puntos de referencia se basaron en el uso de AO tanto en mujeres premenopáusicas como posmenopáu­sicas; dos tercios de las pacientes afectadas de cáncer de mama en el análisis de Oxford tenían más de 45 años⁸⁴. Además, este análisis incluyó varios estudios de casos y controles cuya base de datos contenía principalmente mujeres que desarrollaron cáncer de mama antes de 1980.^19-25,65

	Casos/Controles
Referencia	Usuarias de AO	No usuarias de AO	RP (95% IC)	Valor P
Todas			1,44 (1,28-1,62)	8,1× 10–10
Yuan,74 1988	5/2	122/145	2,97 (0,57-15,59)	0,34
Wingo,72 1993*	318/247	249/246	1,27 (1-1,62)	0,059
Wingo,72 1993†	180/225	33/52	1,26 (0,78-2,03)	0,41
White,73 1994	363/450	34/46	1,09 (0,69-1,74)	0,80
Weinstein,71 1991	69/52	124/151	1,62 (1,05-2,49)	0,038
Tavani,30 1999	59/48	273/285	1,28 (0,85-1,94)	0,28
Rosenberg,75 1996*	170/125	464/765	2,24 (1,73-2,9)	1,0 × 10–9
Rosenberg,75 1996†	75/116	83/249	1,94 (1,32-2,84)	0,0009
Rookus,65 1994	267/279	34/40	1,13 (0,69-1,83)	0,72
Primic-Zakelj,64 1995	33/37	288/300	0,93 (0,57-1,53)	0,87
Paul,63 1990	137/535	24/91	0,97 (0,6-1,58)	0,99
Palmer,62 1995	32/48	79/298	2,51 (1,51-4,19)	0,00054
Olsson,61 1989	63/117	29/111	2,06 (1,24-3,44)	0,0075
Moorman,58 2001	221/173	129/120	1,19 (0,86-1,63)	0,33
Meirik,57 1986	143/149	81/123	1,46 (1,01-2,09)	0,052
McPherson,56 1987	90/51	226/263	2,05 (1,4-3,02)	0,00033
McCredie,55 1998	239/185	102/87	1,1 (0,78-1,56)	0,64
Lee,51 1992	4/4	87/166	1,91 (0,47-7,82)	0,59
Gomes,48 1995	5/8	64/169	1,65 (0,52-5,23)	0,59
Ewertz,47 1992	86/72	31/43	1,66 (0,95-2,9)	0,10
Clavel,46 1991	37/33	115/136	1,33 (0,78-2,26)	0,36
UK National,45 1989	348/357	45/54	1,17 (0,77-1,78)	0,53
Brinton,43 1995	725/602	274/322	1,42 (1,17-1,72)	0,00053
	Casos/Controles				0,250,51,02,04,0
Referencia	Usuarias de AO	No usuarias de AO	RP (95% IC)	Valor P
Todas			1,52 (1,26-1,82)	1,0 × 10–5
Rosenberg,75 1996*	34/39	464/765	1,44 (0,9-2,31)	0,17
Rosenberg,75 1996†	23/30	83/249	2,3 (1,27-4,18)	0,0089
Paul,63 1990	31/143	24/91	0,82 (0,45-1,49)	0,62
Palmer,62 1995	5/14	79/298	1,35 (0,47-3,85)	0,79
Meirik,57 1986	51/48	81/123	1,61 (1-2,62)	0,069
McPherson,56 1987	31/12	226/263	3,01 (1,51-5,99)	0,002
Ewertz,47 1992	31/37	31/43	1,16 (0,6-2,26)	0,78
Clavel,46 1991	9/10	115/136	1,06 (0,42-2,71)	0,91
UK National,45 1989	129/103	45/54	1,5 (0,94-2,41)	0,12
Brinton,43 1995	296/224	274/322	1,55 (1,23-1,97)	0,00033
					0,250,51,02,04,0
FIGURA 4. Resumen de estimaciones de riesgo de cáncer de mama en mujeres uníparas/ multíparas premenopáusicas y en mujeres de menos de 50 años asociado al uso de anticonceptivos orales (AO) *Subconjunto de mujeres de 35 años y más. †Subconjunto de mujeres de menos de 35 años. IC = intervalo de confianza. RP = razón de posibilidades. Sólo se menciona el primer autor por limitaciones de espacio. Arriba. De los 39 estudios elegibles enumerados en la Tabla 1, veintitrés aportaron datos sobre el uso de AO antes del PET en mujeres uníparas/ multíparas. Incluye estudios de casos y controles en mujeres uníparas/ multíparas premenopáusicas (o de menos de 50 años) que utilizaron AO antes del PET comparadas con mujeres uníparas/ multíparas que no los utilizaron. En cada estudio, la mayor parte de las pacientes desarrollaron cáncer de mama después de 1980. Abajo. De los 39 estudios elegibles enumerados en la Tabla 1, diez aportaron datos sobre el uso de AO durante 4 años o más antes del PET en mujeres uníparas/ multíparas. Incluye estudios de casos y controles en mujeres uníparas/ multíparas premenopáusicas (o de menos de 50 años) que utilizaron AO durante 4 años o más antes del PET comparadas con mujeres uníparas/ multíparas que no los utilizaron. En cada estudio, la mayor parte de las pacientes desarrollaron cáncer de mama después de 1980.

En segundo lugar, no pudimos obtener datos sobre el momento de uso de AO (es decir, uso actual, reciente, o período de diez años después del último uso) para el sub­grupo específico de mujeres uníparas/ multíparas premeno­páusicas que usaron AO antes del PET. Una explicación posible para la conclusión del estudio de Oxford de que los riesgos resultaron más elevados entre las usuarias actuales y recientes reside en la epidemiología de uso. En dicho análisis, las usuarias actuales o recientes probablemente habrían usado AO en décadas más recientes que las mujeres cuyo último uso databa de más de 10 años atrás. Nosotros observamos que las mujeres usaban AO por períodos más prolongados antes del PET en décadas más recientes (como 1980 y 1990), en comparación con décadas anteriores (como 1960 y 1970); por lo tanto, el aumento del riesgo entre las usuarias actuales o recientes detectado en el análisis de Oxford puede reflejar el aumento del riesgo debido al mayor uso de AO antes del PET, tal como nosotros constatamos.

Constatamos que el riesgo en mujeres uníparas/ multíparas que tomaban AO antes del PET (RP, 1,44; 95% IC, 1,28-1,62) era mayor que en mujeres nulíparas que tomaban AO (RP, 1,24; 95% IC, 0,92-1,67). Desco­nocemos la razón de esta diferencia.

Subdividimos intencionalmente nuestro análisis en diferentes subgrupos (uníparas/ multíparas y nulíparas, por ejemplo). Consideramos que esto fue importante, dado que las mujeres nulíparas podrían presentar factores de riesgo potencial (tales como infertilidad, uso de medicamentos para la infertilidad o síndrome del ovario poliquístico) más frecuentemente que las mujeres uníparas o multíparas.

Nuestro análisis complementa la literatura existente en este campo ya que se centra en estudios realizados a partir de 1980 y que examina el efecto de los AO sobre el cáncer de mama premenopáusico. Nuestros resultados, así como los de estudios previos, son coherentes con la hipótesis según la cual los AO pueden ser carcinogénicos, especialmente cuando se usan antes del PET. El tejido mamario de la mujer nulípara está compuesto por estructuras indiferenciadas, y es recién durante un embarazo a término que la mama alcanza su máximo desarrollo.¹⁶ Este desarrollo ocurre en dos fases distintas, una fase temprana de crecimiento y una fase tardía de diferenciación lobular.¹⁶ Por ello, las estructuras mamarias indiferenciadas encontradas en el tejido mamario de la mujer nulípara pueden ser más susceptibles a los carci­nógenos que las estructuras más diferenciadas halladas en la mama completamente desarrollada. Por ejemplo, en Hiroshima y Nagasaki, Japón, las mujeres nulíparas expuestas a la radiación de la bomba atómica desarrollaron cáncer de mama con mucha mayor frecuencia que las mujeres que habían tenido hijos antes de la exposición.⁸⁶ Aunque no sea posible establecer directamente el potencial carcinogénico de los AO en el tejido mamario humano in vivo, los estudios en animales sugieren que las hormonas presentes en los AO tienen potencial carcinogénico en roedores, perros y monos.^87-92 Además, los AO aceleran la velocidad de división de las células mamarias en mujeres que los toman antes del PET.⁹³ El incremento en la velo­cidad de división celular está vinculado a un aumento del riesgo de cáncer.^94-96 Asimismo, hay evidencia de que los AO actúan a veces mediante un efecto postfertilización (es decir, actúan a veces después de la fertilización, impi­diendo la anidación).⁹⁷ Si este efecto va asociado con cambios hormonales tempranos, como sugieren algunos estudios,^98,99 podría tratarse de un mecanismo alternativo para el efecto carcinogénico de los AO, especialmente si se usan antes de PET.

Es importante considerar ciertas preguntas metodoló­gicas para interpretar nuestros resultados en sí mismos o comparados con trabajos previos. En primer lugar, elegimos el método de los efectos aleatorios para este metaanálisis, ya que esperábamos que los estudios difirieran significativamente en muchos factores, inclu­yendo la duración y los patrones de uso de AO y el período de latencia, y que estos factores afectarían las RP medidas. En segundo lugar, dado que las poblaciones de estudio diferían significativamente en raza y cultura, estos dos factores podrían conducir a diferencias en los sesgos, además de tener efectos directos. Por lo tanto, aunque consideramos que existe una fuerte evidencia de asociación entre uso de AO y cáncer, no pretendemos que cada uno de los estudios incluidos en nuestro análisis deba registrar un efecto. Sin embargo, aunque resulte biológicamente inverosímil que el uso de AO aumente el riesgo y a la vez proteja contra el cáncer de mama en mujeres premeno­páusicas, las diferencias en los diseños de los estudios, en la variabilidad, en las características de las pacientes y en los instrumentos de medición, podrían hacer que un estudio individual encontrara una asociación que pareciera contradecir los datos globales disponibles. Por ello, consideramos que el estudio de Traina et al⁶⁹ (RP, 0,61; P=0,005) es atípico (aunque lo incluimos en nuestro análisis). Al interpretar los resultados de nuestro meta­análisis, es importante comprender los métodos y sus limitaciones. La suposición básica subyacente al modelo de efectos aleatorios es que los estudios analizados son una muestra aleatoria de una amplia población de estudio; la RP promedio en la población de estudio es μ y su error (con distribución normal) es σ. El metaanálisis nos proporciona valores aproximados de µ y de σ, y a partir de éstos determinamos el IC para µ y el valor P de no asociación entre uso de AO y cáncer. Como se señaló más arriba, no esperaríamos que las RP fueran tanto inferiores como superiores a 1, a menos que la sesgo tuviera una función significativa; por lo tanto, el supuesto de que µ se distribuye normalmente constituye un defecto del estudio. Observamos también que el IC calculado en el modelo de efectos aleatorios y el valor p asociado a él deberían interpretarse con cuidado al investigar el vínculo entre uso de AO y cáncer; el modelo de efectos aleatorios estima las propiedades de la RP media de la población, pero algunas de las subpoblaciones evaluadas en los estudios que consideramos en este metaanálisis pueden presentar un riesgo de cáncer mucho mayor que otras.

Deben mencionarse también otras preguntas relativas al diseño de nuestro estudio. Primero, al elegir analizar estudios sobre mujeres premenopáusicas publicados a partir de 1980, nuestro análisis se estructuró de manera tal que incluyó a un gran número mujeres expuestas a los AO antes del PET, a fin de maximizar el período de latencia potencial entre la exposición a los AO y la aparición del cáncer de mama. ^100-103 Era improbable que el grupo de mujeres posmenopáusicas incluidas en estudios realizados incluso en 1995 contara con muchas mujeres expuestas a los AO antes del PET. Además, existen antecedentes de la importancia de un período de latencia adecuado entre la exposición al agente carcinogénico y el desarrollo posterior de cáncer de mama. Las sobrevivientes de la bomba atómica experimentaron un aumento dependiente de la dosis en la incidencia de cáncer de mama, que se notó por primera vez 15 años después de la exposición,⁸⁶ y la relación entre el uso de dietilestilbestrol y el riesgo posterior de cáncer de mama no resultó evidente sino después de 22 años.¹⁰⁴ Por lo tanto, es posible que la mayor parte de los estudios previos^10,11,13,14 que analizaron datos de estudios realizados antes de 1980 no hayan incluido un período de tiempo adecuado entre la exposición a los AO y el desarrollo posterior del cáncer de mama.

Una segunda cuestión tiene que ver con el cambio relativamente rápido en la edad en que las mujeres comenzaron a utilizar AO en las últimas décadas. Desde fines de la década del 70, las mujeres han usado AO a partir de edades más tempranas y durante períodos de tiempo más prolongados que las mujeres de edad similar en los años 60 y principios de los 70. Por lo tanto, los estudios deben combinar adecuadamente los casos y los controles por edad, de manera que las distribuciones de casos y de controles por categoría de edad sean similares; de lo contrario, cualquier asociación potencial puede resultar incierta. Por ejemplo, si el tamaño muestral de los controles en la categoría de menor edad es mayor que el de los casos en esa misma categoría, el grupo de control contendrá probablemente más mujeres con mayor y más prolongado uso de AO, lo que ocasionaría una subesti­mación de las RP. Es notable cómo este exceso de controles en el estrato de menor edad comparado con los casos se da en muchos estudios que examinaron uso de AO y riesgo de cáncer de mama. De los 34 estudios incluidos en nuestro metaanálisis, dieciocho estudios^{30,43,45,46,48,50-52,55-57,60,62,63,69,72,73,75} proporcionaron información sobre la frecuencia de distribución de edad de los casos y los controles. Once (61%)^{30,43,46,50,60,62,63,69,72,73,75} de estos dieciocho estudios mostraron un efecto de exceso en el grupo de control. Aunque los estudios individuales pue­dean tratar este factor de potencial ajustando la edad de las participantes en los análisis, o analizando sus datos según pequeños estratos de edad, nosotros no pudimos hacerlo porque no teníamos datos individuales de las parti­ci­pantes de cada estudio. Además, dado que muchos de los estudios individuales no efectuaron análisis estratificados tomando mujeres uníparas/ multíparas o uso de AO con relación al PET, sólo pudimos utilizar estimaciones brutas – y no ajustadas – en nuestro análisis. Sin embargo, al menos en lo que concierne a los análisis no estratificados (que son los únicos para los que pudimos obtener RP ajustadas), la mayor parte de las RP brutas relativas al uso de AO en mujeres antes del PET que calculamos resultaron similares a las RP ajustadas informadas por los autores originales.^{30,43,45-47,51,55-57,61-63,66,71-73}

El sesgo de supervivencia, es decir, la exclusión de mujeres con cáncer de mama más agresivo que podían estar demasiado enfermas o haber fallecido antes de la in­clusión en el estudio, es una consideración importante, dado que el uso temprano de AO está asociado a una forma más agresiva de la enfermedad. ^105-108 De los 13 estudios^{43-46,50,52,55,57,59,60,63,65,73} que arrojaron datos adecuados, 9 (69%)^{45,50,52,55,57,59,63,65,73} presentaban un potencial de sesgo de supervivencia, y 4^45,50,59,73 de los nueve estudios positi­vos mostraron que más de 5% de las pacientes habían muerto o estaban demasiado enfermas para ser entre­vista­das. Si la mayoría de estas mujeres hubieran sido usuarias de AO, excluirlas de los estudios arrojaría resul­tados que atenuarían cualquier asociación verdadera. Un efecto ate­nuado podría también resultar de estudios que excluyeran a las mujeres más jóvenes, como las de 20 y 30 años, quie­nes serían más proclives a haber usado AO antes del PET.

La definición del uso de AO podría afectar también la estimación del riesgo. En particular, aproximadamente 30% de las mujeres que utilizan AO por primera vez dejan de hacerlo dentro de los seis meses debido a efectos adver­sos o por otras razones,^109,110 y muchas mujeres dis­conti­núan el uso dentro de los 3 meses.¹¹¹ Estas mujeres son incluidas a menudo en los grupos de usuarias regulares o de usuarias antes del PET, aunque no es claro si esta expo­sición a corto plazo tiene relación con el incremento en el riesgo de cáncer de mama. Por lo tanto, el hecho de inclu­ir­las en nuestro análisis atenuó probablemente nuestras RP derivadas.

Algunas preguntas relativas a nuestros resultados son discutibles. Primero, dado que limitamos los estudios inc­lui­dos a los que tenían un diseño de casos y controles, existe la posibilidad de sesgo de recuerdo, el que elevaría cualquier asociación entre los AO y el cáncer de mama. Sin embargo, la literatura trata explícitamente este tema: 3 estudios independientes entre sí compararon el recuerdo de las pacientes con los registros de prescripción y ningún estudio halló evidencia de un sesgo de recuerdo significa­ti­vo.^45,65,112 La preocupación concerniente al sesgo de recuerdo podría haberse evitado usando estudios prospec­tivos; sin embargo, no incluimos este tipo de estudios en nuestro análisis, dado que existe escasa información a futuro sobre el momento de uso de AO y el cáncer de mama en mujeres uníparas/ multíparas premenopáusicas. Identificamos 17 estudios prospec­ti­vos^113-120 (Tabla 2). Dos estudios^114,115 examinaron los riesgos de los AO solamente en relación con el cáncer de mama fatal. Uno de ellos estudió exclusivamente mujeres que tenían antecedentes familiares de cáncer de mama. ¹¹⁷ Dos estudios llevados a cabo en Islandia^125,127 no tenían información sobre el uso precoz de AO porque el registro nacional del cáncer recopiló información sobre la edad de uso de AO recién a partir de la década del 90. Unicamente 2 estudios prospectivos^118,129 examinaron el riesgo de los AO en mu­jeres que los utilizaban antes del PET, y sólo uno de éstos investigó el riesgo de uso prolongado antes del PET en mujeres premenopáusicas.¹¹⁸ El segundo estudio identi­ficó sólo 4 mujeres premenopáusicas de menos de 45 años que habían utilizado AO durante 5 años o más antes del PET, un número demasiado pequeño para extraer con­clu­siones significativas. Además, si el uso de AO antes del PET se asociara con cánceres de mama premenopáu­si­cos más agresivos,^105-108 las mujeres preme­nopáusicas con cán­cer de mama, al estar ausentes de la pobla­ción de la que se eli­gió la cohorte a causa de su muerte temprana, podrían que­dar excluidas de estudios pro­spectivos, o bien de la co­horte original debido al diseño del estudio. Estos facto­res produ­cirían una subestimación de cualquier efecto verdadero.

Una limitación de nuestro análisis es que utilizamos RP brutas en lugar de RP ajustadas, debido a la falta de datos disponibles sobre las RP ajustadas según nuliparidad/ uni­pa­ridad/ multiparidad o PET. Por lo tanto, no pudimos a­jus­tar factores potenciales de distorsión tales como la edad de la menarca y del primer parto. Sin embargo, si algunos fac­tores de distorsión tuvieran un efecto signifi­ca­tivo, po­drí­amos esperar que las RP que calcu­lamos en base a los datos brutos fueran significativamente diferentes de las RP ajustadas según el uso de AO antes del PET, infor­madas en las publicaciones originales. No parece ser éste el caso. La mayor parte de los estu­dios^{30,43,45-47,51,55-57,61-63,66,71-73} infor­ma­ron RP ajus­tadas similares a las RP brutas que calcula­mos en nuestro análisis, lo que sugiere que es improbable que la falta de ajuste de los factores potenciales de distor­sión afectara significativamente nuestras conclusiones.

Segundo, no pudimos controlar las dosis hormonales en las preparaciones de AO. El contenido hormonal de los AO ha cambiado a través de los años, y los resultados de estu­dios en los que las mujeres estaban expuestas predo­mi­nan­temente a altas dosis de anticonceptivos orales estro­gé­ni­cos y progestínicos pueden no aplicarse a los AO de bajas dosis. Aunque los AO de bajas dosis presentan un menor riesgo trombótico que los AO de altas dosis, los primeros han sido asociados a un mayor riesgo de cáncer de mama en comparación con los regímenes de dosis al­tas.^21,60,65 Por ejemplo, el análisis agrupado de Oxford in­formó un mayor riesgo de cáncer de mama metastásico en mujeres que tomaban AO trifásicos de bajas dosis frente a AO monofásicos de altas dosis.¹¹ Aunque se desconoce la razón de esta contradicción aparente, podría deberse a las más potentes progestinas utilizadas en los nuevos AO. Aunque las progestinas derivadas de la noretindrona (p. ej., noretindrona, noretinodrel, etinodiol) se usaron exclusiva­mente en los años 60 y 70, los gonanos (p. ej., desogestrel, norgestrel, norgestimato), que son mucho más potentes que sus precursores,¹³⁰ se usaron con más frecuencia a partir de fines de la década del 70. Los niveles de progesterona se elevan en la fase lútea y se supone que son responsables del aumento de la velocidad de división de las células ma­marias.¹³¹ Los anticonceptivos orales hiperestimulan la división celular en la mama de la mujer nulípara pero ejer­cen su mayor efecto en la fase lútea, cuando las dosis de progestinas contenidas en los AO trifásicos de bajas dosis son más elevadas.⁹³ Las proges­tinas sintéticas pare­cen au­mentar el riesgo de cáncer de mama. Skegg et al¹³² advir­tieron que las jóvenes en edad reproductiva que uti­li­za­ban acetato de medroxi­proges­te­ro­na inyectable durante 3 años o más tenían un riesgo 190% más alto de padecer cán­cer de mama (riesgo relativo, 2,9, 95% IC, 1,2-7,1). Reciente­mente, la Women’s Health Initiative compro­bó en un estu­dio randomizado un aumen­to del riesgo de cáncer de mama en mujeres que tomaban una formulación combi­na­da de estrógeno y progestina,⁸ mientras que en mujeres que recibían estró­genos solos no se observó aumento de riesgo.¹³³ Por lo tanto, es posible que el tipo y la dosis del componente progestínico del AO pueda aumentar el riesgo de cáncer de mama.

En tercer lugar, notamos que no nos era posible obtener datos específicos sobre el tiempo transcurrido desde el últi­mo uso por parte de mujeres uníparas/ multíparas pre­meno­páu­sicas que utilizaban AO antes del PET. Sin em­bar­go, creemos que es razonable suponer que la mayor parte de las pacientes premenopáusicas que tomaron AO antes del PET lo hicieron al menos 10 años atrás, ya que la mujer norteamericana promedio continúa tomando AO duran­te aproxi­madamente 5 años.¹³⁴ En el futuro, la defini­ción de la fecha en que se deja de utilizar AO puede resultar incier­ta, en la medida en que más mujeres perime­no­páu­si­cas utilicen nuevos regímenes de AO de bajas dosis con fines no anticonceptivos. Otra considera­ción a tener en cuen­ta es que incluimos todos los estudios hallados en la lite­ratura sin aplicar ningún criterio de evaluación de la cali­dad. Esto puede explicar algunas de las heteroge­nei­da­des que observamos en nuestro análisis y podría sesgar nuestras conclusiones hacia la hipótesis nula. Aunque nota­mos cierta heterogeneidad en los estudios limitados a las muje­res nulíparas, no pudimos identificar la causa de dicha heterogeneidad. El sesgo de publicación podría afectar también nuestros resultados, aunque el estudio más peque­ño incluido en nuestro análisis tenía sólo 200 pacientes, y la construcción de un gráfico en embudo no mostró eviden­cia de sesgo de publicación (no se presentan datos).

CONCLUSIÓN

En concordancia con la reciente clasificación de la International Agency for Research on Cancer, según la cual los AO son carcinógenos del grupo 1, este meta­aná­lisis sugiere que los AO están asociados con un aumento del riesgo de cáncer de mama premenopáusico, especial­mente entre las mujeres que los utilizan antes del PET.

Agradecemos al Dr. Joseph Stanford por su ayuda en la confección del manuscrito y a Chandra Marriott, MPH y a Claudia Leiras, MS, por su colaboración en la obtención y revisión de los datos.

REFERENCIAS